Membrane-dependent relief of translation elongation arrest on pseudouridine- and <i>N</i>1-methyl-pseudouridine-modified mRNAs
Notice bibliographique
Résumé
Expression of therapeutically important proteins has benefited dramatically from the advent of chemically modified mRNAs that feature decreased lability and immunogenicity. This had a momentous effect on the rapid development of COVID-19 mRNA vaccines. Incorporation of the naturally occurring pseudouridine (Ψ) or N1-methyl-pseudouridine (N1mΨ) into in vitro transcribed mRNAs prevents the activation of unwanted immune responses by blocking eIF2α phosphorylation, which inhibits translation. Here, we report that Ψs in luciferase (Luc) mRNA exacerbate translation pausing in nuclease-untreated rabbit reticulocyte lysate (uRRL) and promote the formation of high-order-ribosome structures. The major deceleration of elongation occurs at the Ψ-rich nucleotides 1294-1326 of Ψ-Luc mRNA and results in premature termination of translation. The impairment of translation is mainly due to the shortage of membranous components. Supplementing uRRL with canine microsomal membranes (CMMs) relaxes the impediments to ribosome movement, resolves collided ribosomes, and greatly enhances full-size luciferase production. CMMs also strongly stimulated an extremely inefficient translation of N1mΨ-Luc mRNA in uRRL. Evidence is presented that translational pausing can promote membrane recruitment of polysomes with nascent polypeptides that lack a signal sequence. Our results highlight an underappreciated role of membrane binding to polysomes in the prevention of ribosome collision and premature release of nascent polypeptides.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».