Amantadine Variants Activity Against Multiple Influenza A Viruses
Notice bibliographique
Résumé
Future pandemic influenza necessitates the development of new drugs against the current circulating, amantadine and rimantadine drugs resistant, influenza A M2 S31N viruses. The possibility of an antigenic shift to M2 S31 necessitates ranking the biological activities of amantadine variants. Several amantadine variants have been tested by different laboratories, but various M2 wild type influenza A strains have been used with different sensitivity against amantadine and the unambiguous comparison between potencies is not straightforward. Here, we compared the anti-influenza activities of 57 synthetic amantadine variants against influenza A WSN/33 viruses with amantadine-sensitive M2 WT, with a range of over three digits providing a reference set of potencies for structure-activity relationships, and amantadine-resistant M2 S31N proteins (and observed no potent compounds). 17 compounds were selected and tested against M2 L26F, V27A, A30T, G34E viruses. We tested few reference compounds using electrophysiology and explored point mutations which both showed that M2 is the target of potent antiviral potency against the M2 WT, L26F, V27A viruses. Major findings are: (a) Several amantadine variants from Kolocouris group block only M2 WT and M2 L26F-mediated proton current and the corresponding viruses replication. (b) A compound from Vazquez’s group is a triple blocker of M2 WT, L26F, V27A channels and viruses replication. (c) A compound from Vazquez’s group blocks only M2 L26 channel and virus replication. (d) Several compounds from Kolocouris group have potent activity against several influenza A M2 WT and three M2 S31N viruses, eg. the pandemic A/H1N1/California/07/2009 (H1N1pdm09) or A/H1N1/PuertoRico/08/1934 without blocking M2 S31N. The compounds and their cocktails while not to be more toxic than amantadine might be useful for re-purposing of amantadine class of drugs in the case (i) of the prevalence of M2 L26F and or M2 V27A strains (ii) of an antigenic shift of the virus to M2 WT and (iii) because they inhibited a broad panel of M2 WT and M2 S31N viruses including the H1N1pdm09). (d) We showed that the mechanism of antiviral activity against A/California/07/2009 or A/PR/08/1934 and possibly also M2 WT viruses compared to WSN/33 viruses is not due to inhibition of an early stage of virus infection or a late stage of M2 channel function during endocytosis or inhibition of HA binding to host cells or a different pH for HA fusion or a lysosomotropic effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».