Targeting Proteinase Activated Receptor-4 Reduces Mechanonociception During the Acute Inflammatory Phase but not the Chronic Neuropathic Phase of Osteoarthritis in Rats
Notice bibliographique
Résumé
Serine proteases are elevated in arthritic joints where they can cleave protease activated receptors (PARs) to modulate pain and inflammation. Activation of protease-activated receptor 4 (PAR4) has been implicated in inflammatory joint pain. Whether PAR4 is involved in osteoarthritis (OA) pain has not yet been explored. The aim of this study was to compare the role of PAR4 in modulating early versus late stage OA pain using two models of OA viz. monoiodoacetate (MIA) and medial meniscal transection (MMT). G-ratio calculation and electron microscopy analysis revealed saphenous nerve demyelination and structural damage during late stage but not early OA in both models. Using immunohistochemistry, neuronal expression of PAR4 was higher in early versus late OA. Systemic administration of the PAR4 antagonist pepducin P4pal10 reduced both secondary allodynia (von Frey hair algesiometry) and joint nociceptor firing (single unit recordings) in MMT and MIA animals compared to vehicle-treated animals in early OA. The PAR4 antagonist was ineffective at altering pain or joint afferent firing in post-inflammatory OA. During the acute phase of the models, joint inflammation as determined by laser speckle contrast analysis and intravital microscopy could be partially blocked by pepducin P4pal10. Compared to late-stage disease, inflammatory cytokines were elevated in early MIA and MMT rats. These findings suggest that PAR4 may be a viable target to treat the pain of early onset OA or during episodic inflammatory flares.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».