Driving mosaicism: somatic variants in reference population databases and effect on variant interpretation in rare genetic disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genetic variation databases provide invaluable information on the presence and frequency of genetic variants in the 'untargeted' human population, aggregated with the primary goal to facilitate the interpretation of clinically important variants. The presence of somatic variants in such databases can affect variant assessment in undiagnosed rare disease (RD) patients. Previously, the impact of somatic mosaicism was only considered in relation to two Mendelian disease-associated genes. Here, we expand the analyses to identify additional mosaicism-prone genes in blood-derived reference population databases. RESULTS: To identify additional mosaicism-prone genes relevant to RDs, we focused on known/previously established ClinVar pathogenic and likely pathogenic single-nucleotide variants, residing in genes associated with early onset, severe autosomal dominant diseases. We asked whether any of these variants are present in a higher-than-expected frequency in the reference population databases and whether there is evidence of somatic origin (i.e., allelic imbalance) rather than germline heterozygosity (~ half of the reads supporting alternative allele). The mosaicism-prone genes identified were further categorized according to the processes they are involved in. Beyond the previously reported ASXL1 and DNMT3A, we identified 7 additional autosomal dominant RD-associated genes with known pathogenic single-nucleotide variants present in the reference population databases and good evidence of allelic imbalance: BRAF, CBL, FGFR3, IDH2, KRAS, PTPN11 and SETBP1. From this group of 9 genes, the majority (n = 7) was important for hematopoiesis. In addition, 4 of these genes were involved in cell proliferation. Further assessment of the known 156 hematopoietic genes led to identification of 48 genes (21 not yet associated with RDs) with at least some evidence of mosaicism detectable in reference population databases. CONCLUSIONS: These results stress the importance of considering genes involved in hematopoiesis and cell proliferation when interpreting the presence and frequency of genetic variants in blood-derived reference population databases, both public and private. This is especially important when considering new variants of uncertain significance in known hematopoietic/cell proliferation RD genes and future novel gene-disease associations involving this class of genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,049 | 0,151 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».