Abstract 482: A Novel Small Molecule Inhibitor of Acetyltransferase p300 Ameliorates Hypertension-Induced Cardiac and Renal Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Fibrosis is a common pathophysiological manifestation of chronically injured or stress-affected organs. Additionally, cardiac and renal fibrosis remain leading causes of global morbidity and mortality. Meanwhile, no effective therapy is available to halt the onset and progression of cardiac and renal fibrogenesis. We have previously demonstrated that p300 with intrinsic factor acetyltransferase (FATp300) activity is an essential epigenetic regulator of profibrogenic signal-induced matrix protein synthesis. Objective: Here, we attempted to delineate the therapeutic efficacy of a small molecule inhibitor of FATp300, L002, in blocking i) TGF-b-induced profibrogenic processes in cardiac and renal cells in vitro, and ii) Angiotensin II-induced cardiac and renal fibrogenesis in mice. Methods and Results: Analysis of cardiac and renal cells demonstrates that L002 inhibits specific histone acetylation and blunts TGF-b induced profibrogenic processes, including cellular proliferation, migration, myofibroblast differentiation and extracellular matrix protein synthesis. The mRNA analysis further indicates that matrix protein, collagen, and myofibroblast marker, a-SMA are inhibited at the transcriptional level. L002 also prevents TGF-b-induced FATp300 upregulation suggesting that TGF-b-induced FATp300 expression is partly self-regulated. However, TGF-b-induced Smad activation is unaltered in the presence of L002, demonstrating its target specificity. Further, mice infused with Angiotensin II show increased blood pressure, cardiac hypertrophy and increased heart weight. Conversely, co-administration of L002 reduces Angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and left ventricular wall thickness. Most importantly, L002 administration ameliorates Angiotensin II-induced cardiac and renal fibrosis in mice. Conclusions: Taken together this study demonstrates that specific pharmacological inhibition of elevated factor acetyltransferase activity of p300, a major epigenetic regulator, is an ideal approach to control hypertension- or other stress-induced cardiac and renal fibrogenesis as seen in a wide variety of cardiovascular and renal diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».