Gentamicin Inhibits Ca2+ Channel TRPV5 and Induces Calciuresis Independent of the Calcium-Sensing Receptor–Claudin-14 Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Background Treatment with the aminoglycoside antibiotic gentamicin can be associated with severe adverse effects, including renal Ca 2+ wasting. The underlying mechanism is unknown but it has been proposed to involve activation of the Ca 2+ -sensing receptor (CaSR) in the thick ascending limb, which would increase expression of claudin-14 (CLDN14) and limit Ca 2+ reabsorption. However, no direct evidence for this hypothesis has been presented. Methods We studied the effect of gentamicin in vivo using mouse models with impaired Ca 2+ reabsorption in the proximal tubule and the thick ascending limb. We used a Cldn14 promoter luciferase reporter assay to study CaSR activation and investigated the effect of gentamicin on activity of the distal nephron Ca 2+ channel transient receptor potential vanilloid 5 (TRPV5), as determined by patch clamp in HEK293 cells. Results Gentamicin increased urinary Ca 2+ excretion in wild-type mice after acute and chronic administration. This calciuretic effect was unaltered in mice with genetic CaSR overactivation and was present in furosemide-treated animals, whereas the calciuretic effect in Cldn14−/− mice and mice with impaired proximal tubular Ca 2+ reabsorption (claudin-2 [CLDN2]-deficient Cldn2−/− mice) was equivalent to that of wild-type mice. In vitro , gentamicin failed to activate the CaSR. In contrast, patch clamp analysis revealed that gentamicin strongly inhibited rabbit and human TRPV5 activity and chronic gentamicin administration downregulated distal nephron Ca 2+ transporters. Conclusions Gentamicin does not cause hypercalciuria via activation of the CaSR-CLDN14 pathway or by interfering with proximal tubular CLDN2-dependent Ca 2+ reabsorption. Instead, gentamicin blocks distal Ca 2+ reabsorption by direct inhibition of the Ca 2+ channel TRPV5. These findings offer new insights into Ca 2+ wasting in patients treated with gentamicin.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
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