Integrative analysis of 3604 GWAS reveals multiple novel cell type-specific regulatory associations
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genome-wide association study (GWAS) single nucleotide polymorphisms (SNPs) are known to preferentially co-locate to active regulatory elements in tissues and cell types relevant to disease aetiology. Further characterisation of associated cell type-specific regulation can broaden our understanding of how GWAS signals may contribute to disease risk. RESULTS: To gain insight into potential functional mechanisms underlying GWAS associations, we developed FORGE2 ( https://forge2.altiusinstitute.org/ ), which is an updated version of the FORGE web tool. FORGE2 uses an expanded atlas of cell type-specific regulatory element annotations, including DNase I hotspots, five histone mark categories and 15 hidden Markov model (HMM) chromatin states, to identify tissue- and cell type-specific signals. An analysis of 3,604 GWAS from the NHGRI-EBI GWAS catalogue yielded at least one significant disease/trait-tissue association for 2,057 GWAS, including > 400 associations specific to epigenomic marks in immune tissues and cell types, > 30 associations specific to heart tissue, and > 60 associations specific to brain tissue, highlighting the key potential of tissue- and cell type-specific regulatory elements. Importantly, we demonstrate that FORGE2 analysis can separate previously observed accessible chromatin enrichments into different chromatin states, such as enhancers or active transcription start sites, providing a greater understanding of underlying regulatory mechanisms. Interestingly, tissue-specific enrichments for repressive chromatin states and histone marks were also detected, suggesting a role for tissue-specific repressed regions in GWAS-mediated disease aetiology. CONCLUSION: In summary, we demonstrate that FORGE2 has the potential to uncover previously unreported disease-tissue associations and identify new candidate mechanisms. FORGE2 is a transparent, user-friendly web tool for the integrative analysis of loci discovered from GWAS.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».