Bicyclic Picomolar OGA Inhibitors Enable Chemoproteomic Mapping of Its Endogenous Post-translational Modifications
Notice bibliographique
Résumé
-acetylglucosamine residues (O-GlcNAc) has emerged as a topic of great interest. Despite the presence of O-GlcNAc on hundreds of proteins within cells, only two enzymes regulate this modification. One of these enzymes is O-GlcNAcase (OGA), a dimeric glycoside hydrolase that has a deep active site cleft in which diverse substrates are accommodated. Chemical tools to control OGA are emerging as essential resources for helping to decode the biochemical and cellular functions of the O-GlcNAc pathway. Here we describe rationally designed bicyclic thiazolidine inhibitors that exhibit superb selectivity and picomolar inhibition of human OGA. Structures of these inhibitors in complex with human OGA reveal the basis for their exceptional potency and show that they extend out of the enzyme active site cleft. Leveraging this structure, we create a high affinity chemoproteomic probe that enables simple one-step purification of endogenous OGA from brain and targeted proteomic mapping of its post-translational modifications. These data uncover a range of new modifications, including some that are less-known, such as O-ubiquitination and N-formylation. We expect that these inhibitors and chemoproteomics probes will prove useful as fundamental tools to decipher the mechanisms by which OGA is regulated and directed to its diverse cellular substrates. Moreover, the inhibitors and structures described here lay out a blueprint that will enable the creation of chemical probes and tools to interrogate OGA and other carbohydrate active enzymes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».