Downregulation of low-density lipoprotein receptor mRNA in lymphatic endothelial cells impairs lymphatic function through changes in intracellular lipids
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Impairment in lymphatic transport is associated with the onset and progression of atherosclerosis in animal models.The downregulation of low-density-lipoprotein receptor (LDLR) expression, rather than increased circulating cholesterol level per se, is involved in early atherosclerosis-related lymphatic dysfunction.Enhancing lymphatic function in Ldlr -/-mice with a mutant form of VEGF-C (VEGF-C 152s), a selective VEGFR-3 agonist, successfully delayed atherosclerotic plaque onset when mice were subsequently fed a high-fat diet.However, the specific mechanisms by which LDLR protects against lymphatic function impairment is unknown. Methods and results:We have thus injected wild-type and Pcsk9 -/-mice with an adeno-associated virus type 1 expressing a shRNA for silencing Ldlr in vivo.We herein report that lymphatic contractility is reduced upon Ldlr dowregulation in wild-type mice only.Our in vitro experiments reveal that a decrease in LDLR expression at the mRNA level reduces the chromosome duplication phase and the protein expression of VEGFR-3, a membrane-bound key lymphatic marker.Furthermore, it also significantly reduced the levels of 18 lipid subclasses, including key constituents of lipid rafts as well as the transcription of several genes involved in cholesterol biosynthesis and cellular and metabolic processes.Exogenous PCSK9 only reduces lymphatic endothelial-LDLR at the protein level and does not affect lymphatic endothelial cell integrity.This puts forward that PCSK9 may act upon lymphatic muscle cells to mediate its effect on lymphatic contraction capacity in vivo.Conclusion: Our results suggest that treatments that specifically palliate the down regulation of LDLR mRNA in lymphatic endothelial cells preserve the integrity of the lymphatic endothelium and sustain lymphatic function, a prerequisite player in atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».