Differential Impact of Doxorubicin Dose on Cell Death and Autophagy Pathways during Acute Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Doxorubicin (DOX) is an effective anthracycline used in chemotherapeutic regimens for a variety of haematological and solid tumors. However, its utility remains limited by its well-described, but poorly understood cardiotoxicity. Despite numerous studies describing various forms of regulated cell death and their involvement in DOX-mediated cardiotoxicity, the predominate form of cell death remains unclear. Part of this inconsistency lies in a lack of standardization of in vivo and in vitro model design. To this end, the objective of this study was to characterize acute low- and high-dose DOX exposure on cardiac structure and function in C57BL/6N mice, and evaluate regulated cell death pathways and autophagy both in vivo and in cardiomyocyte culture models. Acute low-dose DOX had little impact on cardiac structure or function; however, acute high-dose DOX elicited substantial cardiac necrosis resulting in diminished cardiac mass and volume, with a corresponding reduced cardiac output, and without impacting ejection fraction or fibrosis. Low-dose DOX consistently activated caspase-signaling with evidence of mitochondrial permeability transition. However, acute high-dose DOX had only modest impact on common necrotic signaling pathways, but instead led to an inhibition in autophagic flux. Intriguingly, when autophagy was inhibited in cultured cardiomyoblasts, DOX-induced necrosis was enhanced. Collectively, these observations implicate inhibition of autophagy flux as an important component of the acute necrotic response to DOX, but also suggest that acute high-dose DOX exposure does not recapitulate the disease phenotype observed in human cardiotoxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».