JAGGED1/NOTCH3 activation promotes aortic hypermuscularization and stenosis in elastin deficiency
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Notice bibliographique
Résumé
Obstructive arterial diseases, including supravalvular aortic stenosis (SVAS), atherosclerosis, and restenosis, share 2 important features: an abnormal or disrupted elastic lamellae structure and excessive smooth muscle cells (SMCs). However, the relationship between these pathological features is poorly delineated. SVAS is caused by heterozygous loss-of-function, hypomorphic, or deletion mutations in the elastin gene (ELN), and SVAS patients and elastin-mutant mice display increased arterial wall cellularity and luminal obstructions. Pharmacological treatments for SVAS are lacking, as the underlying pathobiology is inadequately defined. Herein, using human aortic vascular cells, mouse models, and aortic samples and SMCs derived from induced pluripotent stem cells of ELN-deficient patients, we demonstrated that elastin insufficiency induced epigenetic changes, upregulating the NOTCH pathway in SMCs. Specifically, reduced elastin increased levels of γ-secretase, activated NOTCH3 intracellular domain, and downstream genes. Notch3 deletion or pharmacological inhibition of γ-secretase attenuated aortic hypermuscularization and stenosis in Eln-/- mutants. Eln-/- mice expressed higher levels of NOTCH ligand JAGGED1 (JAG1) in aortic SMCs and endothelial cells (ECs). Finally, Jag1 deletion in SMCs, but not ECs, mitigated the hypermuscular and stenotic phenotype in the aorta of Eln-/- mice. Our findings reveal that NOTCH3 pathway upregulation induced pathological aortic SMC accumulation during elastin insufficiency and provide potential therapeutic targets for SVAS.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,015 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle