An Effector Index to Predict Causal Genes at GWAS Loci
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Drug development and biological discovery require effective strategies to map existing genetic associations to causal genes. To approach this problem, we began by identifying a set of positive control genes for 12 common diseases and traits that cause a Mendelian form of the disease or are the target of a medicine used for disease treatment. We then identified a widely-available set of genomic features enriching GWAS-associated single nucleotide variants (SNVs) for these positive control genes. Using these features, we trained and validated the Effector Index ( Ei ), a causal gene mapping algorithm using the 12 common diseases and traits. The area under Ei’s receiver operator curve to identify positive control genes was 80% and area under the precision recall curve was 29%. Using an enlarged set of independently curated positive control genes for type 2 diabetes which included genes identified by large-scale exome sequencing, these areas increased to 85% and 61%, respectively. The best predictors were coding or transcript altering SNVs, distance to gene and open chromatin-based metrics. We provide the Ei algorithm for its widespread use and have created a web-portal to facilitate understanding of results. This work outlines a simple, understandable approach to prioritize genes at GWAS loci for functional follow-up and drug development. Author summary In order to derive biological insight, or develop drugs based on genome-wide association studies (GWAS) data, causal genes at associated loci need to be identified. GWAS usually identify large genome regions containing many genes, but seldomly identifies specific causal genes. We have developed an algorithm to predict which genes in a region of disease association are likely causal and have named this algorithm the Effector Index. The Effector Index was optimized on diseases that have known causal or drug target genes, and further validated to predict these types of genes in independent datasets. The Effector Index formalizes these predictive features into a tool that can be used by researchers, and results from the traits and diseases studied here are available via the Accelerating Medicine Partnership web-portal at http://hugeamp.org/effectorgenes.html .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,009 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».