Elucidating the Role of LRRK2 Kinase Activity in the Innate Immune System
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in LRRK2 are linked to three distinct diseases: Parkinson's disease (PD), Crohn's disease, and leprosy.The main pathogenic variant of LRRK2 associated with Parkinson's disease is the p.G2019S mutant, which causes increased kinase activity of the protein.Recently, a role for LRRK2 has been implicated in the immune system; however, the exact contribution of the kinase activity in this function remains unknown.We have used mice with a Lrrk2 knock-in p.D1994S mutation, which renders the protein kinase-dead, and three distinct infection paradigms to investigate this role: a systemic, nasal inoculation of reovirus serotype-3 Dearing (T3D); an intracerebral, direct-brain infection of reovirus T3D (both cause encephalitis); and a systemic, peripheral infection by Salmonella typhimurium (causing sepsis).Lrrk2 kinase-dead mice have increased survival compared to wild-type mice following a systemic reovirus T3D infection, with a slight increase in viral titre in the lungs at the early stage of disease.Nevertheless, loss of Lrrk2 kinase activity had no effect on survival from sepsis or bacterial load following i.v.inoculation.Lastly, Lrrk2 kinase-dead mice had the same survival rate as wild-type mice following a direct-brain infection by reovirus T3D.We demonstrated that in the context of both systemic infection models (i.e., viral and bacterial) Lrrk2 kinase is not required for the host's immune response to control virulent pathogens (when compared with wild-type Lrrk2 expression) and may in fact be protective in certain paradigms (i.e., systemic reovirus infection leading to encephalitis).Additionally, we have shown that Lrrk2 seems to exert its immune function predominantly in the periphery rather than the brain, and that the p.G2019S mutation confers a gain-of-function.Taken together, these data will provide important insights into LRRK2 biology, PD pathogenesis, and cause-directed therapies for all three diseases affected by allelic variants at this locus.A very special thank you to additional equally important mentors: Dr. Julianna Tomlinson, Dr. Bojan Shutinoski, and Dr. Earl Brown.Julie, thank you for being an amazing mentor, giving me advice on anything I ask, and always encouraging me to my highest potential.Bojan, thank you for being an incredible teacher and always showing me patience and understanding.Earl, thank you for all the extra time you took to help me understand topics and to answer questions any day of the week.To everyone at the Hayley lab, thank you for being welcoming and inclusive when I found myself at Carleton.To my dear friends at the Schlossmacher lab, thank you for making my time in (and outside of) the lab tremendously enjoyable and memorable.I will cherish our times together for years to come.To my parents, Allan and
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».