Nonselective TRPC channel inhibition and suppression of aminoglycoside-induced premature termination codon readthrough by the small molecule AC1903
Notice bibliographique
Résumé
Nonsense mutations, which occur in ∼11% of patients with genetic disorders, introduce premature termination codons (PTCs) that lead to truncated proteins and promote nonsense-mediated mRNA decay. Aminoglycosides such as G418 permit PTC readthrough and so may be used to address this problem. However, their effects are variable between patients, making clinical use of aminoglycosides challenging. In this study, we tested whether TRPC nonselective cation channels contribute to the variable PTC readthrough effect of aminoglycosides by controlling their cellular uptake. Indeed, a recently reported selective TRPC5 inhibitor, AC1903, consistently suppressed G418 uptake and G418-induced PTC readthrough in the DMS-114 cancer cell line and junctional epidermolysis bullosa (JEB) patient-derived keratinocytes. Interestingly, the effect of AC1903 in DMS-114 cells was mimicked by nonselective TRPC inhibitors, but not by well-characterized inhibitors of TRPC1/4/5 (Pico145, GFB-8438) or TRPC3/6/7 (SAR7334), suggesting that AC1903 may work through additional or undefined targets. Indeed, in our experiments, AC1903 inhibited multiple TRPC channels including TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6, TRPC4–C1, and TRPC5–C1, as well as endogenous TRPC1:C4 channels in A498 renal cancer cells, all with low micromolar IC 50 values (1.8–18 μM). We also show that AC1903 inhibited TRPV4 channels, but had weak or no effects on TRPV1 and no effect on the nonselective cation channel PIEZO1. Our study reveals that AC1903 has previously unrecognized targets, which need to be considered when interpreting results from experiments with this compound. In addition, our data strengthen the hypothesis that nonselective calcium channels are involved in aminoglycoside uptake.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».