Comparative study of the unbinding process of some HTLV-1 protease inhibitors using Unbiased Molecular Dynamics simulation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The HTLV-1 protease is one of the major antiviral targets to overwhelm this virus. Several research groups have been developing protease inhibitors over the years, but none has been successful. In this regard, the development of new HTLV-1 protease inhibitors based on fixing the defects of previous inhibitors will overcome the absence of curative treatment for this oncovirus. Thus, we decided to study the unbinding pathways of the most potent (compound 10, Ki = 15 nM) and one of the weakest (compound 9, Ki = 7900 nM) protease inhibitors, which are very structurally similar, with the PDB IDs: 4YDG, 4YDF, using the Supervised Molecular Dynamics (SuMD) method. In this project, we had various short and long-time-scale simulations, that in total, we could have 12 successful unbindings (a total of 14.8 μs) for the two compounds in both mp forms. This comparative study measured all the essential factors simultaneously in two different inhibitors, which improved our results. This study revealed that Asp32 or Asp32′ in the two forms of mp state similarly exert super power effects on maintaining both potent and weak inhibitors in the binding pocket of HTLV-1 protease. In parallel with the important impact of these two residues, in the potent inhibitor’s unbinding process, His66′ was a great supporter, that was absent in the weak inhibitor’s unbinding pathway. In contrast, in the weak inhibitor’s unbinding process, Trp98/Trp98′ by pi-pi stacking interactions were unfavorable for the stability of the inhibitor in the binding site. In our opinion, these results will assist in designing more potent and effective inhibitors for the HTLV-1 protease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».