Development and characterization of a human model of arteriovenous malformation (AVM)-on-a-chip
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Brain arteriovenous malformations (AVMs) are a disorder wherein abnormal, enlarged blood vessels connect arteries directly to veins, without an intervening capillary bed. AVMs are one of the leading causes of hemorrhagic stroke in children and young adults. Most human sporadic brain AVMs are associated with genetic activating mutations in the KRAS gene. Our goal was to develop an in vitro model that would allow for simultaneous morphological and functional phenotypic data capture in real time during AVM disease progression. By generating human endothelial cells harboring a clinically relevant mutation found in most human patients (activating mutations within the small GTPase KRAS ) and seeding them in a dynamic microfluidic cell culture system that enables vessel formation and perfusion, we demonstrate that vessels formed by KRAS4A G12V mutant endothelial cells (ECs) were significantly wider and more leaky than vascular beds formed by wild-type ECs, recapitulating key structural and functional hallmarks of human AVM pathogenesis. Immunofluorescence staining revealed a breakdown of adherens junctions in mutant KRAS vessels only, leading to increased vascular permeability, a hallmark of hemorrhagic stroke. Finally, pharmacological blockade of MEK kinase activity, but not PI3K inhibition, improved endothelial barrier function (decreased permeability) without affecting vessel diameter. Collectively, our studies describe the creation of human KRAS-dependent AVM-like vessels in vitro in a self-assembling microvessel platform that is amenable to phenotypic observation and drug delivery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».