Functionally additive fixed positive and negative charges in the CFTR channel pore control anion binding and conductance
Notice bibliographique
Résumé
Ion channels use charged amino-acid residues to attract oppositely charged permeant ions into the channel pore. In the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl − channel, a number of arginine and lysine residues have been shown to be important for Cl − permeation. Among these, two in close proximity in the pore—Lys 95 and Arg 134 —are indispensable for anion binding and high Cl − conductance, suggesting that high positive charge density is required for pore function. Here we used mutagenesis and functional characterization to show that a nearby pore-lining negatively charged residue (Glu 92 ) plays a functionally additive role with these two positive charges. While neutralization of this negative charge had little effect on anion binding or Cl − conductance, such neutralization was able to reverse the detrimental effects of removing the positive charge at either Lys 95 or Arg 134 , as well as the similar effects of introducing a negative charge at a neighboring residue (Ser 1141 ). Furthermore, neutralization of Glu 92 greatly increased the susceptibility of the channel to blockage by divalent S 2 O 3 2− anions, mimicking the effect of introducing additional positive charge in this region; this effect was reversed by concurrent neutralization of either Lys 95 or Arg 134 . Across a panel of mutant channels that introduced or removed fixed charges at these four positions, we found that many pore properties are dependent on the overall charge or charge density. We propose that the CFTR pore uses a combination of positively and negatively charged residues to optimize the anion binding and Cl − conductance properties of the channel.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».