Effects of enzyme-ligand interactions on the photoisomerization of a light-regulated chemotherapeutic drug
Notice bibliographique
Résumé
Molecular photoswitches permit using light to control protein activity with high spatiotemporal resolutions, thereby alleviating the side effects of conventional chemotherapy. However, due to the challenges in probing ultrafast photoisomerization reactions in biological environments, it remains elusive how the protein influences the photochemistry of the photoswitches, which hampers the rational design of light-regulated therapeutics. To overcome this challenge, we employed first-principles non-adiabatic dynamics simulations to characterize the photodynamics of the phototrexate (PTX), a recently developed photoswitchable anticancer chemotherapeutic that reversibly inhibits its target enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). Our simulations show that the protein environment impedes the trans to cis photoisomerization of the PTX. The confinement in the ligand-binding cavity slows down the isomerization kinetics and quantum yield of the photoswitch by reshaping its conical intersection, increasing its excited-state free energy barrier, and quenching its local density fluctuations. Therefore, we predict that the PTX’s trans to cis photoisomerization in solution precedes its binding with the protein, despite the favorable binding energy of the trans isomer. Our findings highlight the importance of the protein environment on the photochemical reactions of the molecular photoswitches. As such, our work represents an important step towards the rational design of light-regulated drugs in photopharmacology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».