Differences in durability of PARP inhibition by clinically approved PARP inhibitors: implications for combinations and scheduling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Five PARP inhibitors (PARPi) are approved for cancer treatment, they exploit cancer-specific defects in homologous recombination repair (HRR) to selectively kill tumour cells. Continuous PARP inhibition is required for single-agent anticancer activity. PARPi are also being investigated with ATR inhibitors clinically. We previously showed rucaparib caused prolonged PARP inhibition. Here we aimed to determine if this property was unique to rucaparib or common to other PARPis and the implications for scheduling with an ATR inhibitor (VE-821). Durability of PARP inhibition was determined at 0, 1, 24, 48 and 72 h after a 1 h pulse of 1μM of rucaparib, olaparib, niraparib, talazoparib or pamiparib in IGROV-1 (human ovarian cancer) cells. Inhibition of PARP was sustained to a variable degree with all inhibitors, but reduced with time. Rucaparib caused the most persistent inhibition of PARP activity, which was maintained at ≥75% for 72 h after drug withdrawal. In contrast, only 12% inhibition remained at this time with talazoparib and pamiparib and no detectable inhibition with olaparib and niraparib. Rucaparib enhanced VE-821 cytotoxicity to a similar extent in a sequential schedule as in co-exposure studies (PF 50 : 2.6 vs. 2.7) and there was even an approx. 2-fold enhancement after a 24 h delay between rucaparib and VE-821. Olaparib and niraparib produced similar enhancement of VE-821 cytotoxicity if co-exposed but were ineffective in sequential exposures. These data have clinical implications for both schedules of current PARPi monotherapy and the scheduling of PARPi in combination with ATRi and other cytotoxic drugs. Novelty and Impact PARPi are a new class of anticancer agent. We demonstrate for the first time that 5 PARPi continue to suppress cellular PARP activity after drug removal to a variable extent. Rucaparib caused the most durable PARP inhibition, olaparib and niraparib the least. Rucaparib enhanced ATR inhibitor cytotoxicity in sequential and co-exposures, olaparib and niraparib were only active in co-exposure settings. These data have implications for the clinical use of PARPi, particularly in combination with other drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».