A Disulfide-Stabilized Aβ that Forms Dimers but Does Not Form Fibrils
Notice bibliographique
Résumé
Aβ dimers are a basic building block of many larger Aβ oligomers and are among the most neurotoxic and pathologically relevant species in Alzheimer’s disease. Homogeneous Aβ dimers are difficult to prepare, characterize, and study because Aβ forms heterogeneous mixtures of oligomers that vary in size and can rapidly aggregate into more stable fibrils. This paper introduces Aβ C18C33 as a disulfide-stabilized analogue of Aβ 42 that forms stable homogeneous dimers in lipid environments but does not aggregate to form insoluble fibrils. The Aβ C18C33 peptide is readily expressed in Escherichia coli and purified by reverse-phase HPLC to give ca. 8 mg of pure peptide per liter of bacterial culture. SDS-PAGE establishes that Aβ C18C33 forms homogeneous dimers in the membrane-like environment of SDS and that conformational stabilization of the peptide with a disulfide bond prevents the formation of heterogeneous mixtures of oligomers. Mass spectrometric (MS) studies in the presence of dodecyl maltoside (DDM) further confirm the formation of stable noncovalent dimers. Circular dichroism (CD) spectroscopy establishes that Aβ C18C33 adopts a β-sheet conformation in detergent solutions and supports a model in which the intramolecular disulfide bond induces β-hairpin folding and dimer formation in lipid environments. Thioflavin T (ThT) fluorescence assays and transmission electron microscopy (TEM) studies indicate that Aβ C18C33 does not undergo fibril formation in aqueous buffer solutions and demonstrate that the intramolecular disulfide bond prevents fibril formation. The recently published NMR structure of an Aβ 42 tetramer (PDB: 6RHY ) provides a working model for the Aβ C18C33 dimer, in which two β-hairpins assemble through hydrogen bonding to form a four-stranded antiparallel β-sheet. It is anticipated that Aβ C18C33 will serve as a stable, nonfibrilizing, and noncovalent Aβ dimer model for amyloid and Alzheimer’s disease research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».