Epidemiological spread models of Parkinson’s disease support the prion‐like role of alpha‐synuclein
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative condition marked by brain atrophy in multiple cortical and subcortical regions. It is now known to be caused by the prion‐like propagation of misfolded alpha‐synuclein, supporting Braak’s hypothesis. The pattern of neurodegeneration is now thought to be explained by a combination of brain connectivity and local vulnerability. Method We used MRI and clinical data from the Parkinson Progression Markers Initiative to map the progression of brain atrophy over one, two and four years and related it to brain functional and structural connectivity, cell type expression and gene ontology enrichment analyses. We use two methods to measure atoprhy: cortical thickness measures and deformation based morphometry. We will compare these results to pathology in wild‐type mice sacrificed at different time‐points after injection of alpha‐synuclein preformed fibrils. In both cases we use a spreading model inspired by infectious‐disease epidemiology to map the propagation of misfolded alpha‐synuclein. This Susceptible‐Infectious‐Recovered (SIR) model assumes that alpha‐synuclein molecules become misfolded, propagate along the connectome, and cause tissue damage when they accumulate. Result 1) The pattern of brain atrophy in de novo PD is compatible with a propagating process with an epicenter in the substantia nigra. 2) The SIR model recapitulates the observed atrophy pattern, and supports connectivity‐based propagation. 3) In addition, the SIR model suggests that brain areas with higher alpha‐synuclein concentration appear to be more susceptible to injury but also more likely to act as disease propagators. 4) Progression over four years is also explained by connectivity. 5) Gene ontology analyses suggest that synapses are especially targeted by neurodegeneration. 6) Studies in mice, where the injection site of alpha‐synuclein preformed fibrils is determined by the investigator, also confirm the connectivity by local vulnerability model. Conclusion Human and animal studies support the Braak hypothesis of a “toxic agent” propagating from the brainstem to the cortex, accounting for the stereotyped progression of PD manifestations. Data from gene expression studies and animal experiments confirm the important role of prion‐like alpha‐synuclein in PD pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».