Effects of a Second Local DNA Damage Event on the Toxicity of the Human Carcinogen 4-Aminobiphenyl: A Molecular Dynamics Study of a Damaged DNA Structure
Notice bibliographique
Résumé
Exposure of humans to carcinogenic aromatic amines (AAs) occurs daily. AAs are bioactivated in cells into products that attack DNA, primarily leading to N-linked C8-dG adducts. Previous work on DNA containing a single AA-derived adduct (monoadducted DNA) has shown a structure–function relationship between the damaged DNA conformation and cellular outcomes. However, relatively little is known about the conformation and biological outcomes of DNA containing two bulky adducts (diadducted DNA) in close proximity. To fill this current void in the literature, the present work uses quintuplet 0.5 μs MD simulations to understand the structural impact of DNA exposure to the potent bladder carcinogen 4-aminobiphenyl (ABP), which is found in cigarette smoke and select dyes, and results in the widely studied N-linked ABPdG adduct. Specifically, 18 unique DNA duplexes were investigated that contain one or two ABPdG adducts in the anti and/or syn glycosidic orientation(s) in all combinations of three G positions in the NarI mutation hotspot for AAs (5′-G1G2CG3CC). Monoadducted DNA displays sequence-dependent conformational heterogeneity, with the G1 site having the greatest anti preference, and highlights the range of helical structures associated with the syn lesion orientation [i.e., stacked (S), intercalated (I), and wedge (W) conformations]. Diadducted DNA results in interesting lesion separation effects on the conformational heterogeneity, including a greater anti preference for neighboring adducts (G1G2) and a greater syn preference for next-nearest neighbor damaged sites (G2G3) compared to monoadducted DNA. As a result, an increase in the number of ABPdG adducts changes the conformational heterogeneity of ABP-exposed DNA depending on the relative positions of the lesions and thereby could result in increased or decreased toxicity upon human exposure to elevated levels of ABP.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».