Metabolism of anti-inflammatory OXE (oxoeicosanoid) receptor antagonists by nonhuman primates
Notice bibliographique
Résumé
5-Oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid (5-oxo-ETE) is the only product of the proinflammatory 5-lipoxygenase pathway with potent chemoattractant effects for human eosinophils, suggesting an important role in eosinophilic diseases such as asthma. 5-Oxo-ETE, acting through its selective OXE receptor, induces dermal eosinophilia in both humans and monkeys. To block its effects, we designed selective indole-based OXE antagonists containing hexyl (S-230) or phenylhexyl (S-C025 and S-Y048) side chains, which inhibit allergen-induced dermal and pulmonary inflammation in monkeys, suggesting that they may be useful therapeutic agents in humans. In this study we identified two metabolic pathways for the phenylhexyl-containing antagonists in liver microsomes: benzylic and N-methyl hydroxylation, resulting in ω-hydroxy, ω-oxo, and NH-containing products with reduced potencies that were identified by mass spectrometry and comparison with synthetic standards. Products of both pathways were also identified in monkey plasma following oral administration of S-C025 and S-Y025, but were less abundant than the α-hydroxy metabolites that we previously identified. Interestingly, the α-hydroxy compounds were not detected in microsomal incubations, suggesting a different origin. The relative rates of metabolism of these antagonists were S-230 >> S-C025 > S-Y048, which may help to explain the differences in their plasma half-lives (S-230 < S-C025 < S-Y048). In conclusion, S-C025 and S-Y048 are metabolized by liver microsomes by benzylic and N-methyl hydroxylation but not by α-hydroxylation, whereas all three pathways exist in vivo. Addition of a phenyl group to the hexyl side chain of these antagonists dramatically reduced their rates of metabolism, which would explain their prolonged in vivo half-lives.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».