Reducing Cholesterol in Macrophage Activates NF-kB through Mitochondria, Resulting in Epigenomic Reprogramming to Dampen Inflammation
Notice bibliographique
Résumé
Cholesterol plays an important role in macrophage functions including their immune response 1 . Recently, NF- k B was shown to reprogram the epigenome in macrophages 2 . Here, we show that NF-kB pathway is activated in resting macrophages when cholesterol is reduced by statin or methyl-β-cyclodextrin (MCD). Activated NF- k B increases the expression of histone-modifying enzymes, such as demethylase JMJD3. We provide evidence that the epigenome in these macrophages is reprogrammed, likely driven by NF- k B and histone modifications 2 . We also show that cholesterol reduction in macrophages results in suppression of mitochondria respiration. Specifically, cholesterol levels in the inner membrane of the mitochondria is reduced, which impairs the efficiency of ATP synthase (complex V). Consequently, protons accumulate in the intermembrane space to active NF- k B and JMJD3, thereby modifying the epigenome. When subsequently challenged by the inflammatory stimulus lipopolysaccharide (LPS), cholesterol-reduced macrophages generate responses that are less pro-inflammatory and more homeostatic, which should favour inflammation resolution. Taken together, we describe a mechanism by which the level of mitochondrial cholesterol in resting macrophages regulates the epigenome through NF-kB, thereby preparing macrophage for future immune activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».