The Osteogenesis Imperfecta Type V Mutant BRIL/IFITM5 Promotes Transcriptional Activation of MEF2, NFATc, and NR4A in Osteoblasts
Notice bibliographique
Résumé
BRIL (bone restricted ifitm-like; also known as IFITM5) is a transmembrane protein expressed in osteoblasts. Although its role in skeletal development and homeostasis is unknown, mutations in BRIL result in rare dominant forms of osteogenesis imperfecta. The pathogenic mechanism has been proposed to be a gain-of or neomorphic function. To understand the function of BRIL and its OI type V mutant (MALEP BRIL) and whether they could activate signaling pathways in osteoblasts, we performed a luciferase reporter assay screen based on the activity of 26 transcription factors. When overexpressed in MC3T3-E1 and MLO-A5 cells, the MALEP BRIL activated the reporters dependent on MEF2, NFATc, and NR4A significantly more. Additional co-transfection experiments with MEF2C and NFATc1 and a number of their modulators (HDAC4, calcineurin, RCAN, FK506) confirmed the additive or synergistic activation of the pathways by MALEP, and suggested a coordinated regulation involving calcineurin. Endogenous levels of Nr4a members, as well as Ptgs2, were upregulated by MALEP BRIL. Y2H and co-immunoprecipitation indicated that BRIL interacted with CAML, but its contribution as the most upstream stimulator of the Ca2+-calcineurin-MEF2/NFATc cascade was not confirmed convincingly. Altogether the data presented provide the first ever readout to monitor for BRIL activity and suggest a potential gain-of-function causative effect for MALEP BRIL in OI type V, leading to perturbed signaling events and gene expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».