Targeting insulin‐like growth factor‐1 receptor (IGF1R) for brain delivery of biologics
Notice bibliographique
Résumé
The blood-brain barrier (BBB) prevents the majority of drugs from crossing into the brain and reaching neurons. To overcome this challenge, safe and non-invasive technologies targeting receptor-mediated pathways have been developed. In this study, three single-domain antibodies (sdAbs; IGF1R3, IGF1R4, and IGF1R5) targeting the extracellular domain of the human insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R), generated by llama immunization, showed enhanced transmigration across the rat BBB model (SV-ARBEC) in vitro. The rate of brain uptake of these sdAbs fused to mouse Fc (sdAb-mFc) in vivo was estimated using the fluorescent in situ brain perfusion (ISBP) technique followed by optical brain imaging and distribution volume evaluation. Compared to the brains perfused with the negative control A20.1-mFc, the brains perfused with anti-IGF1R sdAbs showed a significant increase of the total fluorescence intensity (~2-fold, p < .01) and the distribution volume (~4-fold, p < .01). The concentration curve for IGF1R4-mFc demonstrated a linear accumulation plateauing at approximately 400 µg (~1 µM), suggesting a saturable mechanism of transport. Capillary depletion and mass spectrometry analyses of brain parenchyma post-ISBP confirmed the IGF1R4-mFc brain uptake with ~25% of the total amount being accumulated in the parenchymal fraction in contrast to undetectable levels of A20.1-mFc after a 5-min perfusion protocol. Systemic administration of IGF1R4-mFc fused with the non-BBB crossing analgesic peptide galanin (2 and 5 mg/kg) induced a dose-dependent suppression of thermal hyperalgesia in the Hargreaves pain model. In conclusion, novel anti-IGF1R sdAbs showed receptor-mediated brain uptake with pharmacologically effective parenchymal delivery of non-permeable neuroactive peptides.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».