A3 TARGETING PROLINE METABOLISM TO OVERCOME TREATMENT RESISTANCE IN ESOPHAGEAL CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Patients with esophageal malignancy have a 5-year survival rate of only 14% in Canada. This high mortality rate is due to three factors: late diagnosis, difficulty to surgically remove the tumor due to its localization and treatment resistance. Treatment resistance has been ascribed to the presence of cancer stem cells (CSCs) inside the tumor. However, no treatment specifically directed against CSCs is available to patients. Therefore, targeting CSCs is a promising strategy to improve survival of patients with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), the most common type of esophageal cancer worldwide. Aims Herein, we developed an unbiased approach to identify new players in chemotherapy and radiotherapy resistance in ESCC. Methods We established radioresistant (RR), chemoresistant (CR) and radiochemoresistant (RCR) human ESCC cell lines using weekly radiation and/or continuous treatment with increasing doses of chemotherapeutic agent 5-FU. We validated that the process of resistance acquisition correlates with enrichment in CSCs as revealed by higher ALDH1 expression, and increased proportion of ALDH1high cells and CD24high/CD44high cells in flow cytometry. We then used a proteomic approach to identify new players in treatment resistance. Results Interestingly, pathway analysis demonstrated enrichment in energy metabolism as well as amino acid metabolism. Seahorse assays showed a more quiescent metabolism in all three types of resistant cells compared to the control cell line. More precisely, resistant cell lines have a lower respiration rate than control cell line, while glycolysis remains unchanged. Surprisingly, our results show a metabolic rewiring very different from the well-known Warburg effect. To further characterise these metabolic changes, we performed an unbiased metabolomic pilot study and confirmed a decrease in amino acid levels such as proline, in resistant cell lines. Preliminary data show that when cultured in DMEM with proline addition, CD44high/CD24high cell proportion is decreased in control and RR cell lines suggesting that proline is a key regulator of CSC population in ESCC. Conclusions To conclude, our results suggest an important role of metabolism in ESCC treatment resistance. This study is a first step towards the identification of new targets to fight treatment resistance in ESCC patients. Funding Agencies CAG, CIHRCanada research chair TIER 2
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».