Abstract 17213: Crizotinib Exacerbates the Severity of Pah in a Preclinical Rat Model
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal vasculopathy histologically associated with remodeling of distal pulmonary arteries and right ventricular failure that is drug-induced in approximately 10% of cases. Recently, PAH induced by chemotherapeutic agents such as RTK inhibitors (e.g. dasatinib) has been described. Crizotinib is a new MET inhibitor increasingly used for the treatment of ALK-positive non-small cell lung carcinoma. Interestingly, crizotinib has been shown to induce endothelial cells (EC) dysfunction (e.g. inhibition of EC survival and angiogenesis) and is symptomatically associated with dyspnea and peripheral oedema in many patients, which are cardinal symptoms of PAH. We thus hypothesized that chronic administration of crizotinib exacerbates PAH. Material and results: We observed a significant increase of mortality rate in PAH rats (Sugen/hypoxia model) treated with daily oral administration of crizotinib (100mg/kg/d for 2 weeks) compared to rats treated with vehicle (6/group; p<0.05). Furthermore, we demonstrated that crizotinib treatment was associated with increases in right ventricular systolic pressure, mean pulmonary arterial pressure and pulmonary vasculature resistance; and decreases in cardiac output and stroke volume (right heart catheterizations in closed chest) compared to vehicle-treated rats with Sugen-induced PAH (4 PAH+crizotinib; 6 PAH+vehicle, 5 PAH and 3 control rats; p<0.05). Histologically, crizotinib administration significantly increased pulmonary arteries wall thickness as well as right ventricular fibrosis (p<0.05). Finally, crizotinib increased macrophage accumulation and size within the lungs of PAH rats (p<0.05). Conclusion: We documented for the first time that crizotinib treatment markedly increases vascular remodeling and macrophage activation with concomitantly marked PAH exacerbation in Sugen rats. This study could have major clinical relevance in the management of patients treated with crizotinib.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».