A6 MECHANISMS UNDERLYING GUT DYSFUNCTION FOLLOWING C. <i>DIFFICILE</i> INFECTION AND IMPLICATIONS FOR TREATMENT
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Recent evidence suggests an increasing prevalence of gut dysfunction following C. difficile infection (CDI). The accompanying prolonged antibiotic (AB) exposure likely contributes to chronic gut dysfunction and our ability to induce gut dysfunction in germ free (GF) mice colonized with microbiota from a patient with severe slow transit post CDI (PCDI) supports this notion (10.1093/jcag/gwz047.117). Furthermore, we were able to restore gut function following fecal microbial transfer from healthy murine donors. Our studies have implicated a role for macrophages in the destruction of the Interstitial Cell of Cajal (ICC) network underlying slow colonic transit in the humanized mouse model. These findings prompted us to evaluate microbiota-directed therapy in normalising gut function in this model. Aims 1)To investigate whether dietary psyllium rescues the development of slow colonic transit (SCT) through modulating host function via microbiota mediated immune mechanisms; and 2)To evaluate the mechanisms underlying the beneficial effects of psyllium Methods GF mice were colonized with either microbiota from the PCDI patient or healthy control (HC) for 3 weeks following which PCDI mice were treated with either a control diet or a 15% psyllium diet (PSY). Colonic motility was assessed before and after the diet intervention using the bead expulsion test. Stool samples were collected for microbial profiling, and short and branched-chain fatty acids (SCFA/BCFA) analysis. Colonic muscle layers encompassing myenteric plexus (MP) were collected for gene expression analysis and to evaluate activated macrophages and ICC degeneration using immunohistochemistry. Results Microbiota from a PCDI patient induced a SCT phenotype in GF mice (n=13) as compared to mice colonized with HC microbiota (p=0.0002). Psyllium rescued this SCT phenotype in mice (PCDI(n=7) vs.PSY(n=6):p=0.0014). The psyllium-induced rescue was accompanied by normalization of the ICC network and morphological alterations in infiltrating macrophages. This was supported by changes in immune-related gene expression in the MP including CD11b, NOS, Myd88, Mapk1 and NF-κB. Additionally, bacterial composition was different between PCDI and PSY group (p=0.003). SCFAs like acetic and propionic acid were increased, while BCFA like isobutyric and isovaleric acid were decreased following PSY treatment. These alterations in SCFA/BCFA were supported by fluctuations in specific bacteria like Butyricimonas, Phascolarctobacterium and Allistipes. Conclusions Our results provide evidence that chronic gut dysfunction following CDI and AB exposure is microbiota-driven. Furthermore, microbiota-directed therapy using psyllium could serve as a novel therapeutic strategy to normalize gut function via microbiota-mediated restoration of immune homeostasis in these patients. Funding Agencies W. Garfield Weston Foundation
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».