Structure-based design and characterization of Parkin activating mutations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Human autosomal recessive mutations in the Parkin gene are causal for Parkinson’s disease (PD). Parkin encodes a ubiquitin E3 ligase that functions together with the PD associated kinase, PINK1, in a mitochondrial quality control pathway. Structural studies reveal that Parkin exists in an inactive conformation mediated by multiple autoinhibitory domain interfaces. Here we have performed comprehensive mutational analysis of both human and rat Parkin to unbiasedly determine Parkin activating mutations across all major autoinhibitory interfaces. Out of 31 mutations tested, we identify 11 activating mutations clustered near the RING0:RING2 or REP:RING1 interfaces, which reduce the thermal stability of Parkin. Of these, we demonstrate that three mutations, V393D, A401D, and W403A located at the REP:RING1 interface were able to completely rescue a Parkin S65A mutant, defective in mitophagy, in cell-based studies. Overall our data extends previous analysis of Parkin activation mutants and suggests that small molecules that mimic REP:RING1 destabilisation offer therapeutic potential for PD patients harbouring select Parkin mutations. Summary blurb Parkin, an E3 ubiquitin ligase involved in Parkinson’s disease, is inactive in the basal state and is activated by PINK1 to mediate mitophagy. Here we characterized 31 mutations and discovered three that activate Parkin and rescue loss of PINK1 phosphorylation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».