Distinct Functional Alterations and Therapeutic Options of Two Pathological De Novo Variants of the T292 Residue of GABRA1 Identified in Children with Epileptic Encephalopathy and Neurodevelopmental Disorders
Notice bibliographique
Résumé
Mutations of GABAAR have reportedly led to epileptic encephalopathy and neurodevelopmental disorders. We have identified a novel de novo T292S missense variant of GABRA1 from a pediatric patient with grievous global developmental delay but without obvious epileptic activity. This mutation coincidentally occurs at the same residue as that of a previously reported GABRA1 variant T292I identified from a pediatric patient with severe epilepsy. The distinct phenotypes of these two patients prompted us to compare the impacts of the two mutants on the receptor function and to search for suitable therapeutics. In this study, we used biochemical techniques and patch-clamp recordings in HEK293 cells overexpressing either wild-type or mutated rat recombinant GABAARs. We found that the α1T292S variant significantly increased GABA-evoked whole-cell currents, shifting the dose–response curve to the left without altering the maximal response. In contrast, the α1T292I variant significantly reduced GABA-evoked currents, shifting the dose–response curve to the right with a severely diminished maximum response. Single-channel recordings further revealed that the α1T292S variant increased, while the α1T292I variant decreased the GABAAR single-channel open time and open probability. Importantly, we found that the T292S mutation-induced increase in GABAAR function could be fully normalized by the negative GABAAR modulator thiocolchicoside, whereas the T292I mutation-induced impairment of GABAAR function was largely rescued with a combination of the GABAAR positive modulators diazepam and verapamil. Our study demonstrated that α1T292 is a critical residue for controlling GABAAR channel gating, and mutations at this residue may produce opposite impacts on the function of the receptors. Thus, the present work highlights the importance of functionally characterizing each individual GABAAR mutation for ensuring precision medicine.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».