Pharmacokinetics/pharmacodynamics of L‐ornithine phenylacetate in overt hepatic encephalopathy and the effect of plasma ammonia concentration reduction on clinical outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Hepatic encephalopathy (HE) is a serious neurocognitive complication of liver dysfunction, often associated with elevated plasma ammonia. Ornithine phenylacetate (OP), a potent ammonia scavenger, is being evaluated for the treatment of acute/overt HE. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of OP in patients with HE were characterized in this phase IIb study (NCT01966419). Adult patients hospitalized with an overt HE episode, cirrhosis, and plasma ammonia above the upper limit of normal (ULN) who failed to improve after 48 hours' standard care were randomly assigned to continuous intravenous OP (10, 15, or 20 g/day, based on Child-Turcotte-Pugh score) or matching placebo for 5 days. Plasma levels of ornithine and phenylacetic acid (PAA) and plasma/urinary levels of phenylacetylglutamine (PAGN) (primary metabolite of PAA) were regularly assessed; plasma ammonia level was the primary pharmacodynamic variable. PAA demonstrated dose-dependent pharmacokinetics; ornithine and PAGN levels increased with dose. PAGN urinary excretion represented ~50%-60% of administered PAA across all doses. Mean reduction in plasma ammonia with OP at 3 hours postinfusion was significantly greater versus placebo (p = 0.014); and time to achieve plasma ammonia less than or equal to the ULN was significantly reduced (p = 0.028). Achievement of clinical response based on HE stage was associated with a greater reduction in mean plasma ammonia level (p = 0.009). OP effects on plasma ammonia were consistent with its proposed mechanism of action as a primary ammonia scavenger, with a significant association between reduced plasma ammonia and improvement in HE stage. OP should be further evaluated as a promising treatment for hyperammonemia in patients with overt HE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».