An Alzheimer’s disease pathway uncovered by functional omics: the risk gene <i>CELF1</i> regulates <i>KLC1</i> splice variant E expression, which drives Aβ pathology
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In an era when numerous disease-associated genes have been identified, determining the molecular mechanisms of complex diseases is still difficult. The CELF1 region was identified by genome-wide association studies as an Alzheimer’s disease (AD) risk locus. Using transcriptomics and cross-linking and immunoprecipitation sequencing (CLIP-seq), we found that CELF1, an RNA-binding protein, binds to KLC1 RNA and regulates its splicing. Analysis of two brain banks revealed that CELF1 expression is correlated with inclusion of KLC1 exons downstream of the CELF1-binding region identified by CLIP-seq. In AD, low CELF1 levels result in high levels of KLC1 splice variant E ( KLC1_vE ), an amyloid-β (Aβ) pathology-driving gene product. Cell culture experiments confirmed regulation of KLC1_vE by CELF1. Analysis of mouse strains with different propensities for Aβ accumulation confirmed that Klc1_vE drives Aβ pathology. Using omics methods, we revealedthe molecular pathway of a complex disease supported by human and mouse genetics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».