AKT/mTOR and MAPK Inhibition Improves Childhood RASopathic Cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
All articles of this category Background: RASopathies are a spectrum of pleomorphic syndromic disorders and caused by germline mutations in the RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. They cause progressive RASopathy-associated cardiomyopathy (RAS-CM) for which no preventive or curative therapies exist. Young infants presenting with heart failure suffer from high mortality. RAS-CM presenting later in life is morbid with increased risk for sudden cardiac death or cardiac transplantation. Animal studies and limited case reports have suggested that small molecule inhibitors of target of rapamycin (mTOR) or mitogen-activated protein kinase kinase (MEK), pathways activated in certain RASopathies, are beneficial. The aim of this study is to report on 25 patients from Europe and North America with progressive and/or life-threatening RAS-CM in whom we initiated off-label or compassionate inhibition of mTOR or MEK after exhaustion of standard therapies. Method: This study was done by retrospective data collection. Results: Over a follow-up period of 296 patient-months (median, 5.5 months; range, 1.5–50), we observed increased transplant-free survival in critically ill patients <6 months of age treated with mTORi and/or MEKi as compared with that from natural history studies (75 vs. 39%, p = 0.031). Freedom from surgical intervention was 52% (11 of 21 patients in whom surgical outflow tract resection was indicated), and clinically meaningful improvement (greater than 20% from baseline) in 50% or more of preselected cardiac outcome variables occurred in 18 of 25 patients (72%) undergoing mTORi and/or MEKi treatment. No life-threatening adverse events related to mTORi or MEKi occurred. Conclusion: These data suggest that selected RASopathy patients may benefit from mechanism-informed therapeutics guided by the biological understanding of cardiac pathology in this disease spectrum. Publication History Article published online: 12 February 2022 © 2022. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».