Activating ATF6 in spinal muscular atrophy promotes SMN expression and motor neuron survival through the IRE1α‐XBP1 pathway
Notice bibliographique
Résumé
AIM: Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disease caused by survival of motor neuron (SMN) deficiency that induces motor neuron (MN) degeneration and severe muscular atrophy. Gene therapies that increase SMN have proven their efficacy but not for all patients. Here, we explored the unfolded protein response (UPR) status in SMA pathology and explored whether UPR modulation could be beneficial for SMA patients. METHODS: We analysed the expression and activation of key UPR proteins by RT-qPCR and by western blots in SMA patient iPSC-derived MNs and one SMA cell line in which SMN expression was re-established (rescue). We complemented this approach by using myoblast and fibroblast SMA patient cells and SMA mouse models of varying severities. Finally, we tested in vitro and in vivo the effect of IRE1α/XBP1 pathway restoration on SMN expression and subsequent neuroprotection. RESULTS: We report that the IRE1α/XBP1 branch of the unfolded protein response is disrupted in SMA, with a depletion of XBP1s irrespective of IRE1α activation pattern. The overexpression of XBP1s in SMA fibroblasts proved to transcriptionally enhance SMN expression. Importantly, rebalancing XBP1s expression in severe SMA-like mice, induced SMN expression and spinal MN protection. CONCLUSIONS: We have identified XBP1s depletion as a contributing factor in SMA pathogenesis, and the modulation of this transcription factor proves to be a plausible therapeutic avenue in the context of pharmacological interventions for patients.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».