RARG S427L attenuates the DNA repair response to doxorubicin in induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Doxorubicin is a commonly used chemotherapeutic drug, but its use is limited by doxorubicin-induced cardiotoxicity (DIC), which can lead to irreversible heart failure and death. A missense variant rs2229774 (p.S427L) in the retinoic acid receptor gamma (RARG) gene is associated with increased susceptibility to DIC, but the precise mechanism underlying this association is incompletely understood. We performed molecular dynamic simulations to determine the effect of this variant on RARG structure and then validated these predictions using CRISPR-Cas9-genome-edited, induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). We found that this variant leads to reduced activation of its target genes in response to doxorubicin, including gene pathways involved in DNA repair and consequently an inability to mediate DNA repair after exposure to doxorubicin. Our findings establish a role of RARG p.S427L in attenuating DNA repair in DIC and provide insight into the pathogenesis of this cardiotoxic effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».