Statistical and functional convergence of common and rare variant risk for autism spectrum disorders at chromosome 16p
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The dominant human genetics paradigm for converting association to mechanism (“variant-to-function”) involves iteratively mapping individual associations to specific SNPs and to the proximal genes through which they act. In contrast, here we demonstrate the feasibility of extracting biological insight from a very large (>10Mb) region of the genome, and leverage this approach to derive insight into autism spectrum disorder (ASD). Using a novel statistical framework applied in an unbiased scan of the genome, we identified the 33Mb p-arm of chromosome 16 (16p) as harboring the greatest excess of common polygenic risk for ASD. This region includes the recurrent 16p11.2 copy number variant (CNV) – one of the largest single genetic risk factors for ASD, and whose pathogenic mechanisms are undefined. Analysis of bulk and single-cell RNA-sequencing data from post-mortem human brain samples revealed that common polygenic risk for ASD within 16p associated with decreased average expression of genes throughout this 33-Mb region. Similarly, analysis of isogenic neuronal cell lines with CRISPR/Cas9-mediated deletion of 16p11.2 revealed that the deletion also associated with depressed average gene expression across 16p. The effects of the rare deletion and diffuse common variation were correlated at the level of individual genes. Finally, analysis of chromatin contact patterns by Hi-C revealed patterns which may explain this transcriptional convergence, including elevated contact throughout 16p, and between 16p11.2 and a distal region on 16p (Mb 0-5.2) which showed the greatest gene expression changes in both the common and rare variant analyses. These results demonstrate that elevated 3D chromatin contact may coordinate genetic and transcriptional disease liability across large genomic regions, exemplifying a novel approach for extracting biological insight from genetic association data. As applied to ASD, our analyses highlight the 33Mb p-arm of chromosome 16 as a novel locus for ASD liability and provide insight into disease liability originating from the 16p11.2 CNV.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».