Targeted Degradation of 53BP1 Using Ubiquitin Variant Induced Proximity
Notice bibliographique
Résumé
In recent years, researchers have leveraged the ubiquitin-proteasome system (UPS) to induce selective degradation of proteins by E3 ubiquitin ligases, which has great potential as novel therapeutics for human diseases, including cancer and neurodegenerative disorders. However, despite extensive efforts, only a handful of ~600 human E3 ligases were utilized, and numerous protein-protein interaction surfaces on E3 ligases were not explored. To tackle these problems, we leveraged a structure-based protein engineering technology to develop a multi-domain fusion protein bringing functional E3 ligases to the proximity of a target protein to trigger its proteasomal degradation, which we termed Ubiquitin Variant Induced Proximity (UbVIP). We first generated non-inhibitory synthetic UbV binders for a selected group of human E3 ligases. With these UbVs employed as E3 ligase engagers, we designed a library of UbVIPs targeting a DNA damage response protein 53BP1. We observed that two UbVIPs recruiting RFWD3 and NEDD4L could effectively induce proteasome degradation of 53BP1 in human cell lines. This provides a proof-of-principle that UbVs can act as a means of targeted degradation for nucleus-localized proteins. Our work demonstrated that UbV technology is suitable to develop protein-based molecules for targeted degradation and can help identify novel E3 ligases for future therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».