Gene therapy for guanidinoacetate methyltransferase deficiency restores cerebral and myocardial creatine while resolving behavioral abnormalities
Notice bibliographique
Résumé
Creatine deficiency disorders are inborn errors of creatine metabolism, an energy homeostasis molecule. One of these, guanidinoacetate N -methyltransferase (GAMT) deficiency, has clinical characteristics that include features of autism, self-mutilation, intellectual disability, and seizures, with approximately 40% having a disorder of movement; failure to thrive can also be a component. Along with low creatine levels, guanidinoacetic acid (GAA) toxicity has been implicated in the pathophysiology of the disorder. Present-day therapy with oral creatine to control GAA lacks efficacy; seizures can persist. Dietary management and pharmacological ornithine treatment are challenging. Using an AAV-based gene therapy approach to express human codon-optimized GAMT in hepatocytes, in situ hybridization, and immunostaining, we demonstrated pan-hepatic GAMT expression. Serial collection of blood demonstrated a marked early and sustained reduction of GAA with normalization of plasma creatine; urinary GAA levels also markedly declined. The terminal time point demonstrated marked improvement in cerebral and myocardial creatine levels. In conjunction with the biochemical findings, treated mice gained weight to nearly match their wild-type littermates, while behavioral studies demonstrated resolution of abnormalities; PET-CT imaging demonstrated improvement in brain metabolism. In conclusion, a gene therapy approach can result in long-term normalization of GAA with increased creatine in guanidinoacetate N -methyltransferase deficiency and at the same time resolves the behavioral phenotype in a murine model of the disorder. These findings have important implications for the development of a new therapy for this abnormality of creatine metabolism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».