Spliced isoforms of the cardiac Nav1.5 channel modify channel activation by distinct structural mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Alternative splicing is an important cellular mechanism that fine tunes the gating properties of both voltage- and ligand-gated ion-channels. The cardiac voltage-gated sodium channel, Nav1.5, is subject to alternative splicing of the DI S3-S4 linker, which generates two types of channels with different activation properties. Here, we show that the gating differences between the adult (mH1) and neonatal (Nav1.5e) isoforms of Nav1.5 are mediated by two amino acid residues: Thr/Ser at position 207 and Asp/Lys at position 211. Electrophysiological experiments, in conjunction with molecular dynamics simulations, revealed that each residue contributes equally to the overall gating shifts in activation, but that the underlying structural mechanisms are different. Asp/Lys at position 211 acts through electrostatic interactions, whereas Thr/Ser at position 207 is predicted to alter the hydrogen bond network at the top of the S3 helix. These distinct structural mechanisms work together to modify movement of the voltage-sensitive S4 helix to bring about channel activation. Interestingly, mutation of the homologous Asp and Thr residues of the skeletal muscle isoform, Nav1.4, to Lys and Ser, respectively, confers a similar gating shift in channel activation, suggesting that these residues may fulfill a conserved role across other Nav channel family members.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».