A cystic fibrosis lung disease modifier locus harbors tandem repeats associated with gene expression
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Variable number of tandem repeats (VNTRs) are major source of genetic variation in human. However due to their repetitive nature and large size, it is challenging to genotype them by short-read sequencing. Therefore, there is limited understanding of how they contribute to complex traits such as cystic fibrosis (CF) lung function. Genome-wide association study (GWAS) of CF lung disease identified two independent signals near SLC9A3 displaying a high density of VNTRs and CpG islands. Here, we used long-read (PacBio) phased sequence (N=58) to identify the boundaries and lengths of 49 common (frequency >2%) VNTRs in the region. Subsequently, associations of the VNTRs with gene expression were investigated in CF nasal epithelia using RNA sequencing (N=46). Two VNTRs tagged by the two GWAS signals and overlapping CpG islands were independently associated with SLC9A3 expression in CF nasal epithelia. The two VNTRs together explained 24% of SLC9A3 gene expression variation. One of them was also associated with TPPP expression. We then showed that the VNTR lengths can be estimated with good accuracy in short-read sequence in a subset of individuals with data on both long (PacBio) and short-read (10X Genomics) technologies (N=52). VNTR lengths were then estimated in the Genotype-Tissue Expression project (GTEx) and their association with gene expression was investigated. Both VNTRs were associated with SLC9A3 expression in multiple non-CF GTEx tissues including lung. The results confirm that VNTRs can explain substantial variation in gene expression and be responsible for GWAS signals, and highlight the critical role of long-read sequencing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».