Repurposing alpelisib, an anti-cancer drug, for the treatment of severe TIE2-mutated venous malformations: preliminary pharmacokinetics and pharmacodynamic data
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Extensive venous malformations (VM) involving limbs severely impact quality of life, mostly due to chronic pain and functional limitations. Patients can also display coagulopathy with associated risks of life-threatening thromboembolism and bleeding. Current pharmacological VM treatments (e.g. sirolimus) are not universally effective as 10% of patients present intractable debilitating and/or critical disease. Novel therapies are therefore highly needed for treatment-resistant VM. Over 70% of sporadic VM are attributed to activating mutations in the TEK gene, encoding the receptor tyrosine kinase TIE2 expressed by venous endothelial cells. Despite in vitro studies showing the superiority of alpelisib over sirolimus in inhibiting TIE2 signalling pathway and vein remodelling, there are currently no clinical reports of alpelisib use in VM. Our aim was therefore to assess the effect of alpelisib in TIE-2 mutated VM and to assess its pharmacokinetics. Three patients with a VM harboring the TEK L914F mutations were treated with alpelisib in an open-label compassionate use study. All patients experienced significant improvement. Pain was controlled, gait improved, size of the abnormal venous network decreased, and coagulopathy showed dramatic improvement. Drug exposure was highly variable despite similar weight-adjusted doses, suggesting that alpelisib dosing should be individualized to patient’s characteristics and guided by therapeutic drug monitoring to improve clinical response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».