Structural basis of protein substrate processing by human mitochondrial high-temperature requirement A2 protease
Notice bibliographique
Résumé
The human high-temperature requirement A2 (HtrA2) protein is a trimeric protease that cleaves misfolded proteins to protect cells from stresses caused by toxic, proteinaceous aggregates, and the aberrant function of HtrA2 is closely related to the onset of neurodegenerative disorders. Our methyl-transverse relaxation optimized spectroscopy (TROSY)–based NMR studies using small-peptide ligands have previously revealed a stepwise activation mechanism involving multiple distinct conformational states. However, very little is known about how HtrA2 binds to protein substrates and if the distinct conformational states observed in previous peptide studies might be involved in the processing of protein clients. Herein, we use solution-based NMR spectroscopy to investigate the interaction between the N-terminal Src homology 3 domain from downstream of receptor kinase (drk) with an added C-terminal HtrA2-binding motif (drkN SH3-PDZbm) that exhibits marginal folding stability and serves as a mimic of a physiological protein substrate. We show that drkN SH3-PDZbm binds to HtrA2 via a two-pronged interaction, involving both its C-terminal PDZ-domain binding motif and a central hydrophobic region, with binding occurring preferentially via an unfolded ensemble of substrate molecules. Multivalent interactions between several clients and a single HtrA2 trimer significantly stimulate the catalytic activity of HtrA2, suggesting that binding avidity plays an important role in regulating substrate processing. Our results provide a thermodynamic, kinetic, and structural description of the interaction of HtrA2 with protein substrates and highlight the importance of a trimeric architecture for function as a stress-protective protease that mitigates aggregation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».