Distinct Mechanisms of Innate and Adaptive Immune Regulation Underlie Poor Oncologic Outcomes Associated with <i>KRAS-TP53</i> Co-Alteration in Pancreatic Cancer
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Co-occurrent KRAS and TP53 mutations define a majority of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and define its pro-metastatic proclivity. Here, we demonstrate that KRAS - TP53 co-alteration is associated with worse survival compared with either KRAS -alone or TP53 -alone altered PDAC in 245 patients with metastatic disease treated at a tertiary referral cancer center, and validate this observation in two independent molecularly annotated datasets. Compared with non- TP53 mutated KRAS -altered tumors, KRAS - TP53 co-alteration engenders disproportionately innate immune-enriched and CD8 + T-cell-excluded immune signatures. Leveraging in silico, in vitro , and in vivo models of human and murine PDAC, we discover a novel intersection between KRAS - TP53 co-altered transcriptomes, TP63 -defined squamous trans-differentiation, and myeloid-cell migration into the tumor microenvironment. Comparison of single-cell transcriptomes between KRAS - TP53 co-altered and KRAS -altered/ TP53 WT tumors revealed cancer cell-autonomous transcriptional programs that orchestrate innate immune trafficking and function. Moreover, we uncover granulocyte-derived inflammasome activation and TNF signaling as putative paracrine mediators of innate immunoregulatory transcriptional programs in KRAS - TP53 co-altered PDAC. Immune subtyping of KRAS - TP53 co-altered PDAC reveals conflation of intratumor heterogeneity with progenitor-like stemness properties. Coalescing these distinct molecular characteristics into a KRAS - TP53 co-altered “immunoregulatory program” predicts chemoresistance in metastatic PDAC patients enrolled in the COMPASS trial, as well as worse overall survival.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».