PAR2, not PAR1, regulates endothelium‐dependent vascular tone in resistance arteries
Notice bibliographique
Résumé
Protease activated receptors (PARs), a subfamily of G‐protein‐coupled receptors, are activated by cleavage of its extracellular domains. Four mammalian PAR members have been identified (PAR1‐4). PAR1 is the thrombin receptor, while PAR2 is activated physiologically by peptides or N‐terminal proteolytic cleavage. The resulting cleaved N‐termini acts as a tethered ligand that initiates receptor signaling. PARs may regulate vascular tone, cell permeability and cell proliferation. However, the precise roles of PAR1 and PAR2 in regulating vascular tone via the endothelium, and how PAR‐evoked signals transmit extracellularly and intracellularly, are incompletely understood. To explore the physiological functions, and the underlying signalling pathways in native endothelium, PAR1 (TFLLR‐NH 2 ) and PAR2 (2‐Furoyl‐LIGRLO‐amide; 2fLI) activating peptides were used, and changes in intracellular Ca 2+ and contractility measured in en face rat mesenteric arteries. Surprisingly, PAR1 activation (TFLLR‐NH 2 or trypsin) neither triggered Ca 2+ signals in endothelial cells or alter vascular tone. On the other hand, PAR2 activation (2fLI) evoked large global propagating Ca 2+ waves in endothelial cells and endothelium‐dependent dilation of mesenteric arteries. The Ca 2+ signals evoked by PAR2 activation were kinetically distinctive when compared to those of muscarinic receptor activation. PAR2 activation (2fLI) also evoked responses in different clusters of endothelial cells from those of muscarinic receptor (acetylcholine) activation. PAR2 activation with 2fLI or trypsin failed to evoke Ca 2+ signals after depletion of the internal store with the Ca 2+ ‐ATPase (SERCA) inhibitor, CPA. This result suggests that PAR2 evokes Ca 2+ release from internal stores. Pharmacological block of inositol 1,4,5‐trisphosphate (IP 3 ) with either 2‐APB or caffeine, also blocked PAR2‐evoked Ca 2+ signals. Phospholipase C inhibition (U73122) also blocked the Ca 2+ signals evoked by PAR2 activation. Therefore, PAR2 is a PLC linked G protein coupled receptor which evokes Ca 2+ release from the internal store via IP 3 receptors in endothelial cells. The TRPC3 blocker, PYR3 and store‐operated Ca 2+ entry (SOCE) blocker, YM58483 each significantly supressed PAR2 mediated Ca 2+ signals, suggesting internal store was replenished via TRPC3 channel and SOCE. In conclusion, PAR2 rather than PAR1, regulates vascular tone in mesenteric arteries by evoking Ca 2+ release from the internal store via IP 3 receptors to generate propagating Ca 2+ waves in distinct sub‐populations of endothelial cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».