Efficient Incorporation and Template‐Dependent Polymerase Inhibition are Major Determinants for the Broad‐Spectrum Antiviral Activity of Remdesivir
Notice bibliographique
Résumé
Remdesivir (RDV) is a direct‐acting antiviral agent that is approved in several countries for the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID‐19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2). RDV exhibits broad‐spectrum antiviral activity against positive‐sense RNA viruses, e.g. SARS‐CoV‐2 and hepatitis C virus (HCV) and non‐segmented negative‐sense RNA viruses, e.g. Nipah virus (NiV), while segmented negative‐sense RNA viruses such as influenza (Flu) virus or Crimean‐Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV) are not sensitive to the drug. The reasons for this apparent pattern are unknown. Here, we expressed and purified representative RNA‐dependent RNA polymerases (RdRp) and studied three biochemical parameters that have been associated with the inhibitory effects of RDV‐triphosphate (TP): (i) selective incorporation of the nucleotide substrate RDV‐TP, (ii) the effect of the incorporated RDV‐monophosphate (MP) on primer extension, and (iii) the effect of RDV‐MP in the template during incorporation of the complementary UTP. The results of this study revealed a strong correlation between antiviral effects and efficient incorporation of RDV‐TP. Inhibition in primer extension reactions is heterogeneous and usually inefficient at higher NTP concentrations. In contrast, template‐dependent inhibition of UTP incorporation opposite the embedded RDV‐MP is seen with all polymerases. Molecular modeling suggests a steric conflict between the 1’‐cyano group of RDV‐MP and conserved residues of RdRp motif F. We conclude that future efforts in the development of nucleotide analogues with a broader spectrum of antiviral activities should focus on improving rates of incorporation while capitalizing on the inhibitory effects of a bulky 1’‐modification. C.J.G, H.W.L, and E.P.T contributed equally to this work
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».