Insights Into the Na <sup>+</sup> ‐Dependent Anion Exchange in the SLC4 Family From the Cryo‐EM Structure of the Sodium‐Driven Chloride/Bicarbonate Exchanger SLC4A8
Notice bibliographique
Résumé
SLC4 transporters are involved in the transport of HCO 3 ‾, CO 3 2 ‾, Na + , Cl‾ and H + required for regulation of pH and ion homeostasis in several important physiological processes. Dysfunction of these transporters can lead to acid‐base abnormalities, pH dysregulation, and various disease processes. Understanding of their transport mechanism is therefore critical for development of pharmacological strategies for SLC4‐related diseases. The studies of the SLC4 transport mechanisms have been hindered by lack of information on the specific substrate binding sites within the protein matrix. No binding sites have been resolved in the two previously published structures of SLC4 proteins, the chloride/bicarbonate anion exchanger 1 (AE1, SLC4A1) and the electrogenic sodium carbonate cotransporter 1 (NBCe1, SLC4A4), although putative binding sites have been identified on the basis of these structures from computational modelling and functional mutagenesis experiments. Here we present a new cryo‐EM structure at 3.4Å of the outward facing open (OF) conformation of the sodium dependent chloride/bicarbonate exchanger (NDCBE, SLC4A8) [1], which exchanges Na + ‐CO 3 2 ‾ for Cl‾, combining the feature functionalities of both AE1 and NBCe1. The structure resolves for the first time a Na + and a CO 3 2 ‾ ion bound at the center of the protein in the area of the previously identified putative binding site S1 in NBCe1 and AE1. Mutation of the residues involved in ion binding leads to significant impairment of NDCBE transport. Computational modelling with the new NDCBE structure outlines two separate ion pathways for cations and anions in the OF cavity and demonstrates that a Na + ion bound at D800 is necessary for anion binding in site S1 and that a Na + ‐CO 3 2 ‾ ion pair in this site is the most likely ion load. A second anion binding site, S2, is also identified in the permeation cavity in proximity to site S1. We conclude that Na + ‐dependent transport in the SLC4 family is influenced both by thermodynamic effects at the S1 binding site and by permeation effects governed by the residues lining the cation and anion permeation pathways in the OF cavity and site S2. [1] Wang W, Tsirulnikov K, Zhekova HR, et al. Cryo‐EM structure of the sodium‐driven chloride/bicarbonate exchanger NDCBE. Nat Commun. 2020;12: 5690
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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