Essential role for epithelial HIF‐xenophagy axis in control of <i>Salmonella</i> infection and dissemination
Notice bibliographique
Résumé
The intestinal mucosa exists in a state of “physiologic hypoxia,” in which oxygen tensions of the epithelium and lumen are markedly lower than those encountered in other tissues. Intestinal epithelial cells (IECs) have evolved to maintain mucosal homeostasis in this austere environment in part through the actions of dedicated oxygen‐sensitive transcription factors, including hypoxia‐inducible factors (HIFs). HIFs are composed of a labile α‐subunit that becomes stabilized most notably in hypoxic environments and a constitutive β‐subunit. Using an unbiased chromatin immunoprecipitation (ChIP) promoter array screen for HIF‐1 targets in IEC, we identified autophagy as a major pathway induced by hypoxia and HIF in cultured IECs. Autophagy is a conserved eukaryotic system for degradation of intracellular cargo through the lysosome. Validation of the ChIP screen revealed that HIF promotes expression of multiple autophagy genes in IEC cell lines and further validated in primary murine organoids. One important function of autophagy is to defend against intracellular pathogens, a process termed xenophagy, a crucial innate immune mechanism in the mucosa that serves to control invasion of intracellular bacteria in vivo and to limit extraintestinal dissemination of enteric pathogens. Loss of function analysis revealed that HIF is a central regulator of autophagic flux and that in vitro infection of IECs with Salmonella Typhimurium, a model intracellular bacterial pathogen, results in stabilization of HIF with the subsequent increase in HIF transcriptional activity that tracks with the clearance of intracellular Salmonella . Studies in vivo revealed that Salmonella drives increases in HIF activity using HIF luciferase reporter mice (HIF ∆ODD ) in combination with streptomycin‐pretreatment model of murine colitis. Further studies in vivo demonstrated that intestinal epithelial‐specific deletion of HIF (Hif1b ∆IEC ) compromised IEC xenophagy and exacerbated bacterial dissemination to multiple extraintestinal organs, implicating xenophagy‐assisted clearance of Salmonella in mucosal innate immunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».