Mechanistic Insights into Deregulated TGF‐β Family Signalling in Human Disease
Notice bibliographique
Résumé
Deregulation of TGF‐β family signalling underlies some serious human diseases, including cancer, the Marfan syndromes, and other connective tissue disorders. Recent work in my lab has focused on working out how mutations in key components of TGF‐β family signalling pathways cause these diseases. Shprintzen‐Goldberg syndrome (SGS) is a Marfan‐related syndrome caused by heterozygous point mutations in the co‐repressor SKI, which is a negative regulator of TGF‐β signalling that is rapidly degraded upon TGF‐β or Activin stimulation. The molecular consequences of these mutations, however, have not been well understood. Using a combination of structural biology, genome editing and biochemistry we have shown that SGS mutations in SKI abolish its binding to phosphorylated SMAD2 and SMAD3, which are the downstream signal transducers of the TGF‐β and Activin signalling pathways. This results in stabilization of SKI and consequently attenuation of TGF‐β responses, in both knockin cells expressing an SGS mutation, and in fibroblasts from SGS patients. Thus, we conclude that SGS is associated with an attenuation of TGF‐β‐induced transcriptional responses, which has important implications for other Marfan‐related syndromes. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) and diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) are debilitating diseases that share causal mutations in ACVR1, a TGF‐β family type I receptor. ACVR1 R206H is a frequent mutation found in patients with these diseases. The relevant ligand required to activate this mutant receptor is thought to be Activin A. To obtain insights into the underlying molecular mechanism we have used a combination of biochemistry, optogenetics and live imaging in both knockin cells and in cells from DIPG patients. Our results demonstrate that in contrast to wild type TGF‐β family receptors, ACVR1 R206H activation does not require any upstream kinases. Instead we show that it is predominantly activated via Activin A‐dependent receptor clustering, which induces its auto‐activation, leading to downstream SMAD1/5 phosphorylation. The relevance of this for the pathogenesis of FOP and DIPG will be discussed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».