Use of Nucleoside Modified mRNA Encoding Regenerative Factors Encapsulated with Lipid Nanoparticles to Alleviate Acute and Chronic Murine Liver Diseases
Notice bibliographique
Résumé
The remarkable ability of the liver to regenerate by proliferation of mature hepatocytes constitutes the first mechanism of repair commonly named the hepatocyte‐driven regeneration. Yet, during chronic liver injury or acute severe hepatocyte death, proliferation of mature cells becomes exhausted. In these cases, alternative precursors of hepatocytes that derive from cholangiocytes have been identified in both human and rodent diseased livers. They are presently growing evidence of conversion of these cholangiocytes into hepatocytes as defined as the cholangiocyte‐driven regeneration. Despite these two mechanisms of liver repair, end stage liver disease remains the 12 th most common cause of death in the United States, begging for therapeutic strategies to harness mechanisms of liver regeneration. Here we demonstrate that delivery via nucleoside modified mRNA complexed to lipid nanoparticles (mRNA‐LNP) to the liver of the key hepatocyte mitogen hepatocyte growth factor (HGF) and epidermal growth factor (EGF) enhance hepatocyte‐driven repair, while delivery of vascular endothelial growth factor A (VEGFA) mRNA‐LNP promotes cholangiocyte‐driven repair. We confirm specific hepatotropism of mRNA‐LNP via intravenous injection of firefly luciferase encoding mRNA‐LNP, with protein expression lasting about 3 days. In the liver, virtually all hepatocytes are transfected along with a subpopulation of endothelial and Kupffer cells. In homeostasis, HGF mRNA‐LNP efficiently induce hepatocyte proliferation. In a chronic liver injury mouse model recapitulating non‐alcoholic fatty liver disease, injections of both HGF and EGF mRNA‐LNP sharply reverse steatosis and accelerate restoration of liver function. Likewise, HGF and EGF mRNA‐LNP accelerate liver regeneration after acetaminophen‐induced acute liver injury with rapid return to baseline alanine transaminase (ALT) levels. Transient delivery of VEGFA in acute and chronic injured mouse livers via mRNA‐LNP induces robust cholangiocyte conversion to hepatocytes as well as reversion of steatosis and fibrosis. This study introduces mRNA‐LNP as a potentially translatable safe therapeutic intervention to harness both hepatocyte‐ and cholangiocyte‐driven liver regeneration to ultimately treat human acute and chronic liver diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».